В годы, предшествующие Великой Войне (The Great War) между Китаем и США, обе стороны вели ускоренные поиски технологии, которая могла бы дать им преимущество в грядущем столкновении. Американцы, стремясь опередить Китай, сосредоточили все свои силы в специальных, закрытых неофициальных учреждениях, в которых и велась работа над секретным оружием. Компания West Tec, специализирующаяся на высоких технологиях, стала главным оборонным подрядчиком Соединённых Штатов ("Свечение"/Glow, являлось подземной исследовательской лабораторией West Tec, перенёсшей во время войны прямое попадание китайской боеголовки; именно здесь было совершено ряд полезных открытий в области лазерного и плазменного вооружения; Силовая Броня/Powered Armour, тяжёлая экипировка, превращающая бойца в шагающий танк, также была разработана в этой лаборатории). 

Руководство вооружённых сил США больше всего опасалось того, что, в случае войны, китайская сторона может использовать биологическое оружие против американских войск. Так как компания West Tec руководила наиважнейшими исследованиями в области иммунных препаратов, задание по разработке Проекта Интеграции Вируса-Противоядия (ПИВП/ PIVP - Pan-Immunity Virion Project), было поручено именно ей. В процессе проведения первых экспериментов было установлено, что добиться желаемого результата возможно лишь путём видоизменения ДНК субъекта. В 2076, во время тестов ПИВП, у подопытных наблюдались странные побочные эффекты: животные значительно увеличивались в размерах, активность мозга возрастала. В полной мере оценив перспективность разработок, военные решили взять проект под свой непосредственный контроль, и переименовали его в ФЭВ (Форсированный Эволюционирующий Вирус). Действие ФЕВ не ограничивалось приданию субъектам абсолютной невосприимчивости к любому другому вирусу - он также превращал их в невероятно сильных и умных существ. Когда тесты на животных подошли к своему логическому завершению, для проведения дальнейших засекреченных экспериментов над "добровольцами" (обитателями военных тюрьм) была выбрана Военная База Марипоса (Mariposa Military Base). 

Не смотря на все принятые меры, сущность проводимых на базе экспериментов стала известна охраняющему её персоналу. Роберт Шпиндель (Robert Spindel), полковник под чьим командованием находился гарнизон, лишился рассудка и покончил с собой. Его заместитель, капитан Роджер Максон (Roger Maxson), перенял командование бойцами на себя и приступил к допросу учёных. Ошеломлённый услышанным, он не поверил в то, что они всего лишь "выполняли приказ", и казнил их одного за другим. Затем он объявил Военную Базу Марипоса территорией вне Соединённых Штатов, конец существованию которых положила начавшаяся вскоре бомбардировка. Военная База вызывала у Максона отвращение, а мысли об ужасах, которые приходилось терпеть подопытным, не давали покоя. Максон начал сомневаться в правильности принятых ранее решений - загубленные души учёных тяжёлым грузом легли на его совесть. Он больше не мог находиться здесь. Вскоре было решено покинуть Военную Базу и вести гарнизон и цивильный персонал (в число которого входили семьи военных) к правительственному бункеру Лост Хилз (Lost Hills). Позднее, используя свои познания и высокотехнологичное военное оборудование, в этом месте ими было образовано Братство Стали (Brotherhood of Steel). 

Военная База на долгое время была забыта, тем не менее, в 2102 году, 25 лет спустя после войны, группа путешественников, включавшая Гарольда (Harold), вторглась на её территорию. Экспедиция искала источник необъяснимого всплеска популяции мутировавших животных, которые, похоже, являлись как раз со стороны базы. Главой экспедиции являлся доктор Ричард Грэй (Richard Grey), ранее известный как Ричард Моро/Richard Moreau (он изменил свою фамилию после того, как был изгнан из Города-Убежища/Vault-City). Проникнув на Военную Базу, группа наткнулась на автоматическую охранную систему, и большинство её членов погибло. Гарольд отключился (он так и не выяснил из-за чего) и пришёл в себя уже снаружи, в пустыне, превратившись в упыря. Грэя поджидала ещё более печальная участь. Он добрался до помещения с огромными, пузырящимися, наполненными ФЕВ котлами, готовыми к экспериментам, и был сброшен в один из них механическим манипулятором руки погрузочного робота. Изначально предполагалось, что для достижения какого-либо эффекта, ФЭВ следует вводить в субъект эксперимента путём инъекций, но, тем не менее, в случае с Грэем, непосредственный контакт оказался также вполне действенным. Он начал мутировать, превращаясь в ужасное, бесформенное нечто. В результате мутации его ментальные возможности были значительно увеличены, и он почувствовал потребность в поглощении сознания других существ, с целью расширения своего собственного. Медленно, по мере того, как случайно заблудшие спутники попадали на базу, он приступил к началу своих собственных экспериментов с ФЭВ.

Грэй обнаружил, что большинство подопытных, выживших в процессе экспериментов, превращалось в гигантских, неразумных гуманоидных существ. Тем не менее, первые супермутанты классического образца были созданы именно тогда - продолжительность жизни увеличилась в разы, они были невосприимчивы к болезням и радиации, щедро одарены интеллектом, выносливостью, силой, и превосходили обычных людей во всём (единственным, но очень весомым недостатком являлась практически стопроцентная стерильность). Грэй, отныне известный как Повелитель (Master), горько оплакивал бессмысленные жертвы войны. В своём извращённом состоянии, он решил, что его судьбой является принуждение человечества к дальнейшему развитию. Согласно его плану, в случае если все люди станут столь же совершенными, как и его супермутанты, дальнейших конфликтов не случится, а те, кто не будет способен эволюционировать, умрёт. Поглощённый подобными мыслями, Повелитель приступает к целенаправленному созданию армии супермутантов. 

Как бы там ни было, процесс создания супермутантов по-прежнему вёлся по принципу "как повезёт". Подавляющее большинство созданных Повелителем (а позже и его Лейтенантом) супермутантов были здоровыми, бестолковыми громилами. Хотя Повелитель и был уверен в том, что успешность результатов мутации зависела от степени облучения подопытных, действительные факторы так и остались не выясненными (для более подробной информации читайте его аудио-дневник). Когда бомбы упали на исследовательский центр West Tec, была нарушена герметизация нескольких цистерн с ФЭВ. Радиация, возникшая вследствие взрыва, видоизменила изначальную структуру вируса - так возник совершенно новый, переносимый по воздуху штамм. Тем не менее, новый вид ФЭВ, не имел столь сильного мутагенного воздействия на живые организмы, скорее наоборот - он делал существа невосприимчивыми к изначальной версии ФЭВ, действуя по принципу вакцины. Следовательно, идеальными объектами для мутации были люди ранее не сталкивавшиеся с воздействием радиации и видоизменённого вируса. Обитатели убежищ (каждое из которых содержало около тысячи жизнеспособных особей, годных для проведения процедуры превращения) отвечали обоим требованиям. 

В 2162, человек известный как Житель Убежища (Vault Dweller) сумел убить Повелителя, прервать его планы, и уничтожить Военную Базу, похоронив цистерны с ФЭВ под её обломками. 

В 2236 Анклав (The Enclave), силами подневольно набранных рабочих с близлежащего шахтёрского городка Рэддинг (Redding), откапывает Военную Базу Марипоса и, на глубине нижних уровней, обнаруживает цистерны с вирусом. Несмотря на то, что, на протяжении десятилетий они были похоронены под горными породами, в них по-прежнему содержались

жизнеспособные образцы ФЭВ, впоследствии собранные и отправленные на Нефтяную Вышку (Enclave Oil Rig) с целью дальнейшего исследования. Как ни странно, спустя некоторое время, рабочие, так или иначе подвергнувшиеся воздействию ФЭВ, начали мутировать, превращаясь во второе поколение супермутантов. Солдаты Анклав быстро потеряли контроль над ситуацией и новоиспечённые рабы-мутанты, захватив их оружие (или первое, что подвернулось под руку), начали молниеносный штурм верхних уровней базы. Оставшиеся в живых солдаты Анклав, в панике покинули базу и подорвали вход взрывчаткой, оставив проклятых чудовищ запечатанными внутри. 

Даже не смотря на то, что операция прошла не столь гладко, как планировалось, Анклав всё-таки добыл то, в чём нуждался. По прибытию образцов вируса на Вышку, Химический Отдел (United States Chemical Corps) немедленно приступил к работе над сывороткой. В процессе экспериментов было обнаружено, что на базе ФЭВ можно создать невероятно мощный и смертельный токсин. Тем не менее, для продолжения дальнейших исследований, потребовались тест-группы двух типов. Первая группа должна была состоять из людей, не подвергавшихся воздействию радиации, а вторая - из живущих по всей территории континента, страдающих от воздействия радиации и ФЭВ долгие годы. Для последней группы идеально подошли похищенные обитатели Арройо (Arroyo) - кто заметит, если однажды ночью исчезнут жители одного удалённого селения (наиболее цивилизованные люди Пустоши и то терпеть не могут дикарей)?